Claudin-4 : la protéine qui donne accès à la barrière protectrice du côlon à une toxine liée au cancer colorectal
Bacteroides fragilis vit dans l'intin de jusqu'à 20 % des personnes en bonne santé. Certaines souches produisent une toxine, la BFT, capable de déclencher une inflammation chronique du côlon et de favoriser la croissance de tumeurs. Des travaux antérieurs de l'équipe de Cynthia Sears, à Johns Hopkins, avaient montré que cette toxine coupe l'E-cadherin, la protéine qui maintient la barrière protectrice du côlon. Restait une énigme ouverte depuis plus de 15 ans : comment la toxine accède-t-elle à sa cible ? Une étude publiée dans Nature y répond.
La claudine-4, chaînon manquant
La toxine ne se fixe pas directement à l'E-cadherin. Un autre molecule devait lui ouvrir la voie. Pour l'identifier, Maxwell White, chercheur au laboratoire Sears, a mené un criblage génomique CRISPR en collaboration avec le laboratoire de Matthew Waldor, à Harvard. Les chercheurs ont désactivé un par un les gènes des cellules épithéliales du côlon pour repérer ceux dont la toxine a besoin.
Un résultat ressort nettement : la claudine-4. Quand cette protéine est retirée des cellules, la toxine ne peut plus s'y fixer et l'E-cadherin reste intacte. La surprise est de taille : les chercheurs attendaient un récepteur de signalisation. La claudin-4 appartient à une autre famille de protéines, et aucune toxine connue ne procède de la même façon. La plupart des toxines de ce type attaquent directement les molécules qu'elles détruisent.
Une preuve physique, puis un test chez la souris
Avec des biologistes structuraux de l'Institut de biologie moléculaire de Barcelone, l'équipe a confirmé par des techniques biophysiques que la toxine et la claudin-4 forment un complexe étroit, en proportion d'une molécule pour une. Première preuve physique directe de cette fixation. Avec le laboratoire de Min Dong, à Harvard, les résultats ont ensuite été confrontés à des modèles murins.
Les chercheurs ont alors conçu un leurre moléculaire : une version soluble de la claudine-4, qui présente les portions normalement reconnues par la toxine. Résultat : la toxine s'est fixée aux leurres au lieu des cellules du côlon. Ce stratagème a protégé les souris des lésions coliques induites par la toxine.
Ce que ces résultats ne permettent pas encore d'affirmer
Toutes ces observations ont été obtenues sur des cellules et chez la souris. Aucun essai chez des patients n'a débuté, et aucun traitement n'est disponible. La structure expérimentale précise de l'interaction entre la toxine et la claudine-4 reste à capturer : les outils de modélisation par intelligence artificielle, dont AlphaFold, n'ont pas permis de la résoudre entièrement.
Les perspectives sont toutefois concrètes. L'équipe explore les formes thérapeutiques les plus adaptées pour bloquer la toxine, petites molécules ou biologic. Au-delà du cancer colorectal, cette voie intéresse la détection et le traitement des maladies associées à la toxine, dont certaines diarrhées et infections du sang. Sources : Nature, Johns Hopkins Medicine.