KRAS, longtemps réputé intouchable, se laisse contourner par une nouvelle famille de molécules.

Muté dans une grande partie des adénocarcinomes canalaires pancréatiques, la forme la plus fréquente du cancer du pancréas, le gène KRAS pousse les cellules à se diviser sans contrôle. Depuis des décennies, il traîne une réputation de cible presque inaccessible pour les médicaments. Des travaux publiés dans la revue Oncotarget explorent une autre voie : ne pas viser le gène directement, mais perturber les interactions protéiques anormales qu'il génère.

Une famille de molécules en question
Une équipe de la Florida A&M University College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences a testé une famille de composés appelés PCAIs, pour polyisoprenylated cysteinyl amide inhibitors. Parmi eux, le composé NSL-YHJ-2-27 sort du lot. À faible concentration, il a empêché plus de 90 % de la migration de cellules de cancer du pancréas cultivées en laboratoire. Ce point compte, car cette mobilité participe à l'invasion des tissus voisins et à la formation de métastases.

Les chercheurs ont également utilisé des modèles 3D de mini-tumeurs, plus proches de la réalité biologique qu'une simple culture en boîte. Dans ces modèles, les PCAIs ont déclenché la destruction de cellules et la désagrégation des tumeurs.

Des effets observés dans les cellules
Au niveau moléculaire, les composés ont augmenté l'activité de gènes qui freinent le cancer et réduit celle de gènes qui favorisent sa diffusion. Les filaments d'actine, l'ossature interne qui permet à la cellule de garder sa forme et de se déplacer, ont été désorganisés. Observation inattendue : les grands signaux de croissance n'ont pas été éteints, mais poussés en surrégime. Les chercheurs font l'hypothèse d'une surcharge qui entraînerait une hausse d'espèces réactives de l'oxygène, puis une forme d'autodestruction cellulaire. Ce mécanisme reste à confirmer.

Les limites sont nettes
Ces résultats ont été obtenus uniquement sur des modèles de laboratoire. On ignore si ces composés endommagent des tissus sains, s'ils restent efficaces chez l'animal et s'ils seraient bien tolérés chez l'humain. Aucun essai clinique n'est annoncé, et le composé n'est pas, à ce stade, un traitement disponible.

Une portée possible au-delà du pancréas
KRAS est impliqué dans environ 30 % des cancers solides, notamment certains cancers du côlon et du poumon. Les chercheurs estiment que leurs PCAIs pourraient agir contre plusieurs mutants du gène, dont KRAS-G12C, KRAS-G12D et KRAS-G12V. Leurs travaux antérieurs avaient déjà montré une activité sur des cellules de cancers du sein, du poumon et de la prostate.

Les prochaines étapes consisteront à préciser le mécanisme d'action et à évaluer la tolérance de ces molécules dans des modèles animaux avant d'envisager toute application chez le patient.